Nature Communications dergisinde yayınlanan çalışmada, Alzheimer ve demansta beyin hücrelerinin nasıl öldüğünü açıklayabilecek karyoptoz mekanizması, hayvan modelleri ve ölüm sonrası insan beyin dokuları üzerinde incelendi. Araştırma, hücre içinde biriken zararlı proteinlerin çekirdeği çevreleyen yapıyı bozduğunu, sürecin DNA hasarı, hücre küçülmesi ve sonunda nöron ölümüyle sonuçlandığını öne sürdü.
Alzheimer, frontotemporal demans ve ALS gibi hastalıklarda bazı proteinler yanlış katlanarak hücre içinde birikiyor. Yaşanan birikme, hücrenin hasarlı proteinleri parçalayarak temizleyen otofaji-lizozomu (hücrenin atıkları parçalayıp geri dönüştüren temizlik sistemi) zorlayabiliyor. Ancak nöronları tam olarak hangi ölüm sürecinin yok ettiği bugüne kadar açıklanamıyordu.
Araştırmacılar, hücre ölümünün en bilinen biçimi olan apoptozun hastalıklarda görülen nöron kaybını tek başına açıklamadığını belirtiyor. Gözlenen hücrelerde apoptoz, nekroptoz veya ferroptoz gibi diğer ölüm türlerine ait klasik işaretlere rastlanmadı. Bunun yerine çekirdekte başlayan, farklı bir hücre ölümü süreci tespit edildi.
Süreç nasıl işliyor?
Karyoptoz adı verilen süreçte ilk hasar, hücrenin genetiğini taşıyan çekirdeğin çevresindeki koruyucu iskelette ortaya çıkıyor. Yapının önemli bileşenlerinden biri olan Lamin B1 (hücre çekirdeğinin şeklini ve dayanıklılığını koruyan yapısal protein) kararsızlaşıyor ve parçaları hücrenin içine dağılıyor.
Çekirdek zamanla normal biçimini kaybediyor, küçülüyor ve içerisindeki bazı maddeler büyük dışarı atılıyor. Ardından DNA hasarı artıyor, hücre gövdesi küçülüyor ve nöron yaşamını sürdüremez duruma geliyor. Bulgular, DNA hasarının süreci başlatan olay değil, çekirdek yapısının bozulmasından sonra ortaya çıkan bir sonuç olduğunu gösteriyor.
Araştırmacılar, süreci laboratuvarda yetiştirilen sinir hücrelerinde, sıçan nöronlarında, sineklerde ve insan kök hücrelerinden geliştirilen nöronlarda gözlemledi. ALS ve frontotemporal demansla bağlantılı C9ORF72 mutasyonunun oluşturduğu toksik proteinlerin de karyoptozla uyumlu çekirdek bozukluklarına yol açtığı belirlendi.
Çalışmada karyoptozu yöneten temel moleküler hattının hücrenin strese ve hasara karşı verdiği yanıtları yöneten bir sinyal proteini p38 MAPK adlı sinyal yolu olduğu ortaya çıkarıldı. p38 MAPK, çekirdeği çevreleyen tabakanın kararlılığını azaltıyor.
Araştırmacılar p38 MAPK’nin etkinliğini engellediklerinde çekirdek bozulmasının, DNA hasarının ve hücre kaybının azaldığını gördü. Sinek modellerinde yolun baskılanması hareket kaybını hafifletti ve yaşam süresini kısmen uzattı.
Tedavi için umut verici
Alzheimer ve frontotemporal lobar dejenerasyon tanısı bulunan kişilerin ölüm sonrası frontal korteks örnekleri inceledi. Hücreler, çekirdeğin biçimi, hücre büyüklüğü ve LaminB1 dağılımı gibi özelliklere göre, hangi hastalık grubundan geldikleri algoritmaya bildirilmeden sınıflandırıldı.
Analizde karyoptozun erken ve geç evre özellikleriyle uyumlu nöronların oranı Alzheimer ve incelenen örneklerde yüzde 35-37 arasında bulundu. Yaşları eşleştirilmiş kontrol örneklerinde ise oran yüzde 17 olarak hesaplandı. Araştırmacılar, sonuçların karyoptozun demans türlerindeki nöron kaybının önemli bir bölümüne katkıda bulunabileceğini gösterdiğini öne sürdü.
Elde edilen bulgular, gelecekte yeni ilaç çalışmalarına rehber olabilir. Etkileşimin kontrollü biçimde engellenmesi, hastalığa neden olan proteinleri ortadan kaldırmasa bile nöronların ölmesini geciktirerek diğer tedavilere zaman kazandırabilir.
Kaynak: Nature Communications