Gliomlar, nöronlar gibi elektriksel uyarılar üretmeyen ancak nöronların yapısını ve işlevini sürdürmelerine destek olan glial hücrelerden kaynaklanan kötü huylu beyin tümörlerine deniyor. Yetişkinlerde en yaygın beyin kanseri türü olan gliomlar, kendi büyümelerini ve sağlıklı beyin dokusuna yayılmalarını desteklemek için normal nöronal sinyalleşmeyi, özellikle de aktif sinir hücreleri tarafından salgılanan nöroligin-3 (NLGN3) proteinini ele geçiriyor. Araştırmacılar, NLGN3’ün glioma hücreleri ve sağlıklı oligodendrosit öncü hücreleri (OPC/oligodendrocyte precursor cells) ile nasıl etkileşime girdiğini ve bu proteinin sağlıklı beyin hücrelerinde normalde hangi rolü oynadığını inceledi.
Nature Neuroscience dergisinde yayınlanan makaleye göre araştırmacılar, pediatrik ve yetişkin hastalardan alınan beyin kanseri hücrelerinin dış zarlarını izole edip proteinlerini çıkardı ve hangi proteinlerin yapıştığını analiz etti.
NLGN3’ün, hem beyin kanseri hücrelerinde hem de zamanla miyelin kılıfını (sinir liflerini yalıtan yağlı tabaka) üreten oligodendrositlere dönüşen sağlıklı OPC’lerde bulunan CSPG4 (NG2 olarak da bilinir) adlı hücre yüzeyi reseptör proteinine doğrudan bağlandığını keşfettiler. Bağlanmanın (ya da yapışmanın), hücre zarını fiziksel olarak çekerek tıpkı küçük bir balonu germek gibi zar gerilimini artırdığı gözlemlendi. Bu değişiklik sağlıklı OPC’leri olgunlaşmamış, kök hücre benzeri bir halde tutarken aynı zamanda glioma hücrelerinin büyümesini de besleyen biyokimyasal bir yolu etkinleştirdi.
Sağlıklı yapılarla aynı yöntem
Gliomlar, beynin en temel işlevlerini bozabildikleri için birincil beyin tümörleri arasında en yıkıcı olanlar. Büyüdükçe baş ağrısı, hafıza kaybı, kişilik değişiklikleri, görme sorunları ve hatta nöbetlere neden olabilir. Saldırgan yapıları, gliomları birincil beyin tümörlerinden kaynaklanan ölümlerin başlıca nedeni haline getirir.
Birçok glioma, beyindeki olgunlaşmamış destek hücreleri olan OPC’lerden kaynaklanır ya da bu hücrelere büyük ölçüde benzeyen hücreler içerir. OPC benzeri hücreler, glioblastom (GBM) ve H3K27M-mutasyonlu diffüz orta hat gliomu (DMG) gibi tümörlerin büyük bir bölümünü oluşturur. Araştırmayı özellikle ilginç kılansa, glioma hücrelerinin sağlıklı OPC’leri ne kadar yakından yansıttığı ve aynı biyolojik davranışların çoğunu paylaşmaları.
Sağlıklı bir beyinde, aktif nöronlar sağlıklı OPC’lere çoğalmalarını söyleyen kimyasal ve elektriksel sinyaller gönderir. Ancak elde edilen bulgulara göre tümörler de büyümek ve yayılmak için bu süreci taklit ediyor. Araştırmacılar, nöroligin-3’ün gliomların büyümesine yardımcı olduğunu biliyordu ancak tümör hücrelerinin bu sinyali gerçekte nasıl algıladığını ya da bu sinyalin sağlıklı öncü hücrelerde de etkili olup olmadığını bilmiyorlardı.
NLGN3’ün bağlanma ortağını bulmak için araştırmacılar afinite yakalama kromatografisi adı verilen bir teknik kullandı. Saflaştırılmış NLGN3’ü özel bir reçineye bağladılar ve laboratuvarda yetiştirilen hastadan türetilmiş pediatrik ve yetişkin glioma kültürlerinden elde edilen zar proteinlerini bu reçineden geçirdiler. NLGN3’e bağlanan proteinler yakalandı ve ardından kütle spektrometrisi kullanılarak tanımlandı.
Araştırmacılar ayrıca beyin sinyallerinin hem sağlıklı hem de kanserli hücreleri fiziksel bir süreç aracılığıyla etkileyebileceğini varsaydılar. Test etmek için, hücrelerin mekanik ve elektriksel aktivitesindeki küçük değişiklikleri izlemek amacıyla floresan bir boya kullandılar.
NLGN3’ün CSPG4’e bağlanarak hücre zarında gerilim oluşturduğunu buldular. Bu durum, zardaki mekanik değişiklikleri algılayan bir protein olan PIEZO1’i etkinleştiriyor ve bu da ADAM10’u aktive eden elektriksel bir değişimi tetikliyor. ADAM10 ise moleküler bir makas gibi davranarak CSPG4’ü hücre yüzeyinden kesiyor ve sistemi yeni sinyaller için sıfırlıyor. ADAM10, hücre zarında bulunan ve “alfa-sekretaz” görevi yapan önemli bir enzim ve protein ailesi üyesi.
Glioma hücrelerinde, aynı geri besleme döngüsü kanser hücrelerini aşırı hıza sokarak çoğalmalarını, bölünmelerini ve sağlıklı beyin dokusuna yayılmalarını hızlandırır. Araştırmacılar, CRISPR-Cas9 kullanarak insan glioma hücrelerinde CSPG4 ve PIEZO1 genlerini devre dışı bıraktıktan sonra bu hücreleri fare beyinlerine yerleştirdi. Bu genler olmadan, kanser hücreleri çok daha yavaş bölündü ve tümör büyümesi ciddi ölçüde azaldı.
Araştırmacılar farelerde NLGN3 genini sildiklerinde, beyindeki sağlıklı OPC’ler yaklaşık yüzde 30 azaldı. Bu, sağlıklı beyin hücrelerinin bile genç destek hücrelerinin istikrarlı bir rezervini korumak için geri besleme döngüsüne bağımlı olduğunu açıkça ortaya koyuyor.
Araştırmacılar, bulgularının NLGN3–CSPG4–PIEZO1 yolunu hem kötü huylu hem de normal glial hücreler tarafından paylaşılan bir mekanizma olarak ortaya koyduğunu belirtti.
Gelecekteki çalışmalarda, bu yolun normal beyin onarımına müdahale etmeden tümör büyümesini yavaşlatmak amacıyla seçici ve geçici olarak engellenip engellenemeyeceği araştırılabilir.
Kaynak: Nature Neuroscience