Son yıllarda zayıflama ilaçlarında kullanılan yaklaşım, yani vücuttaki doğal bir sinyal molekülünü taklit ederek hastalıkları tedavi etme yöntemi artık farklı bir hedefe yöneliyor; beynin uyanıklığı düzenleyen “oreksin” sistemi.
Oreksinler, beynin hipotalamu bölgesinde bulunan az sayıda sinir hücresi tarafından üretilen ve nöronlar arasında mesaj taşıyan iki sinyal molekülü. Görevleri arasında uyanıklığı, dikkati, motivasyonu ve beynin ödül sistemini düzenlemek yer alır. İlaç şirketleri, bu molekülleri taklit eden yeni nesil ilaçların da benzer bir başarı hikayesi yazabileceğine ileri sürüyor. Ancak çalışmalar devam ediyor ve henüz uzun vadeli etkileri bilinmiyor.
5 Ağustos’ta ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), Japon ilaç devi Takeda’nın geliştirdiği bir oreksin agonistini (yani oreksin reseptörlerini uyaran bir molekülü) narkolepsi tedavisi için onayladı. Narkolepsi, hastaların gün boyu aşırı uykulu hissettiği ve habersizce uykuya dalabildiği bir bozukluk. İrlandalı biyoteknoloji şirketi Alkermes de rakip bir ilaç geliştiriyor. Zayıflama ilaçlarıyla servetini katlayan Eli Lilly ise bu alanda geride kalmamak için Haziran ayında, erken aşama bir oreksin ilacına sahip Centessa adlı şirketi, denemelerin başarısına bağlı olarak 7,8 milyar dolara varabilecek bir anlaşmayla satın aldı.
Otuz yıllık bir keşif hikayesi
Oreksinler yaklaşık otuz yıl önce, birbirinden bağımsız çalışan iki ekip tarafından keşfedildi. 1998’in Ocak ayında, Scripps Araştırma Enstitüsünden Luis de Lecea ve ekibi bu molekülleri bulup “hipokretin” adını verdi. Birkaç hafta sonra Teksas Güneybatı Tıp Merkezinden Yanagisawa Masashi liderliğindeki bir başka ekip, aynı molekülleri sıçanların beynine enjekte ettiklerinde hayvanların daha çok yemek yediğini bildirdi ve moleküllere Yunanca “iştah” anlamına gelen “orexis” kelimesinden esinlenerek “oreksin” adını verdi.
Bu moleküllerin asıl işlevi bir yıl sonra ortaya çıktı. Stanford Üniversitesinden Emmanuel Mignot, ani çökme ataklarına eğilimli Doberman Pinscher ve Labrador Retriever köpeklerinde kalıtsal narkolepsiyi incelerken, bir genetik mutasyonun beynin bu moleküllere yanıt verme yeteneğini engellediğini gösterdi. Aynı yıl Yanagisawa’nın laboratuvarı, oreksin üretemeyecek şekilde genetiği değiştirilen farelerin sürekli uykuya dalıp çöktüğünü tespit etti. İnsanlarda yapılan araştırmalar da bunu doğruladı; narkolepsi hastalarının oreksin üreten nöronlarını kaybettiği ortaya çıktı.
Uyanıklığın “orkestra şefi”
Salgılanan oreksinler, komşu sinir hücrelerindeki iki reseptör türünden birine —OX1R veya OX2R— bağlanarak onları etkinleştiriyor. Uyanıklığın sürdürülmesinden esas olarak OX2R reseptörü sorumlu; bu reseptörün etkinleşmesi, norepinefrin, serotonin ve dopamin gibi farklı sinyal sistemlerini birlikte ve uyumlu şekilde çalıştırarak adeta bir orkestra şefi gibi davranıyor. OX1R reseptörü ise daha çok ödül ve motivasyonla ilişkili.
İlaç şirketleri önce bu sistemi nasıl “kapatacaklarını” keşfetti. Oreksinin etkisini taklit etmek yerine engelleyen ve böylece uykuyu teşvik eden oreksin antagonistleri, 2014’ten bu yana uykusuzluk tedavisinde kullanılıyor. Bu ilaçlar, beynin başlıca baskılayıcı sinyal sistemi olan GABA’yı güçlendiren klasik uyku ilaçlarından farklı çalışıyor.
Kopenhag Üniversitesinden oreksin uzmanı Birgitte Kornum’a göre, geleneksel uyku ilaçları doğal uykudan çok sedasyon (bilinç bulanıklığı) yaratıyor ve uzun süreli kullanımda etkisini kaybediyor. Oreksin antagonistleri ise beynin uyanıklık sinyalini kısarak uyku sistemlerinin devreye girmesine izin veriyor; bu da bağımlılık riski daha düşük, uzun vadeli sorunları daha az olan, daha kaliteli bir uyku sağlıyor.
Asıl büyük hedef sistemi yeniden “açmak”
Asıl büyük fırsat, oreksin sinyalini bloke etmekte değil, onu yeniden devreye sokmakta yatıyor; çünkü birçok uyku bozukluğunun kökeninde bozulmuş oreksin sinyali var. En acil uygulama alanı, aşırı uykululuk haliyle birlikte güçlü duygusal tetikleyicilerle ortaya çıkan ani kas kontrolü kaybının (kataplezi) görüldüğü tip 1 narkolepsi.
Tip 1 narkolepsi, OX2R reseptörüne bağlanan oreksin düzeyinin anormal derecede düşük olmasından kaynaklanıyor. REM uykusu sırasında —rüyaların en yoğun olduğu evre— beyin, vücudun rüyadaki hareketleri gerçekten yapmasını engellemek için onu geçici olarak felç eder. Kişi uyanıkken bu felç durumu norepinefrin ve serotonin tarafından baskı altında tutulur; oreksin de bu iki sinyal maddesinin çalışmasını destekler. Oreksin yetersiz olduğunda, kişi tamamen bilinçliyken bile bu felç mekanizması devreye girebilir. Örneğin kahkaha atarken aniden kas kontrolünü kaybedip yere yığılabilir.
Kapatmak kolay, açmak zor
Sistemi kapatmak, açmaktan çok daha kolay. Bir antagonistin işe yaraması için sadece reseptöre girip oreksinin bağlanmasını engellemesi yeterli. Bir agonistin ise kendi boyutunun kat kat büyüklüğündeki bir molekülün etkisini gerçekten yeniden üretmesi, üstelik zararlı maddelerin beyne girmesini engelleyen kan-beyin bariyerini de aşması gerekiyor.
Takeda’nın bu yöndeki ilk girişimi 2021’de bazı hastalarda karaciğer hasarına yol açınca durduruldu. Ancak Mayıs 2025’te açıklanan ve şirketin bu ay (5 Ağustos 2026’da) onay alan ikinci nesil OX2R agonistine ait sonuçlar büyük ilgi gördü. Denemede hastalar, ne kadar uyanık kalabildiklerini ölçmek için karanlık bir odaya alındı. İlaç almadıklarında hastaların çoğu neredeyse anında uykuya dalarken, ilacı aldıklarında doza bağlı olarak 12,5 ila 25 dakika daha uzun süre uyanık kalabildiler ve bu süre birçok hastayı normal aralığa taşıdı. Kataplezi atakları, plasebo alan katılımcılara kıyasla yaklaşık üçte bir oranına indi. Yan etkiler arasında uykusuzluk ve hastaların yaklaşık üçte birinde görülen rahatsız edici bir idrara çıkma hissi bulunuyordu.
Var olan tedavilerden farkı ne?
Metilfenidat gibi uyarıcılar ve modafinil gibi uyanıklık artırıcı ajanlar dahil mevcut tedaviler, hastalığın kendisini değil belirtilerini yönetiyor. Bu ilaçlar beynin birçok bölgesinde dopamin ve norepinefrin gibi sinyal maddelerinin etkinliğini artırarak uyanıklığı iyileştirse de kaygı, tansiyon yükselmesi ve uyku kalitesinde bozulmaya yol açabiliyor; bazılarında bağımlılık riski de mevcut.
Araştırmacıların iddiasına göre oreksinler ise sisteme çok daha “yukarıdan” müdahale ediyor. Beynin uyanıklık sisteminin tek tek parçalarını uyarmak yerine, bu parçaları birbiriyle uyum içinde çalıştırıyor. Yanagisawa’ya göre oreksin agonistleri, uyarıcı ilaçlara kıyasla daha az yan etkiyle ve daha az kötüye kullanım potansiyeliyle, daha doğal ve kararlı bir uyanıklık sağlayabilir.
İlaç şirketleri aynı molekülün kataplezi görülmeyen tip 2 narkolepsi ve idiyopatik hipersomni (benzer bir aşırı uykululuk hali) gibi durumlarda da işe yarayabileceğine inanıyor. Lilly’nin Centessa satın alımıyla elde ettiği oreksin agonisti, her üç durum için de test ediliyor ve bu haliyle alandaki en kapsamlı bahislerden biri sayılıyor. Küçük ölçekli bir denemede, ilaç tip 1 narkolepsi hastalarında uyanıklığı 20 dakikadan fazla, tip 2 hastalarında ise 10 dakikadan fazla artırdı.
Daha yaygın rahatsızlıklar için de çalışmalar sürüyor: Alkermes, narkolepsi hastalarında gözlemlenen dikkat artışından yola çıkarak, yetişkinlerde DEHB tedavisi için bir oreksin agonistini test ediyor. Başka şirketler ise çok daha yaygın görülen bir rahatsızlık olan uyku apnesinde bu ilaçların kullanımını araştırıyor.
Öte yandan, yeni ilaç sisteminin uzun vadeli etkilerine ilişkin çalışmalara ihtiyaç duyuluyor. Uzmanlar, ilaçlara temkinli yaklaşılması gerektiğini düşünüyor.
Kaynak: The Economist, 2N News