DNA’nın ikonik çift sarmal yapısı, yalnızca genetik bilgiyi depolamakla sınırlı kalmıyor; belirli koşullar altında DNA, geçici olarak farklı şekillere katlanabiliyor. İsveç’teki Umeå Üniversitesi araştırmacıları, i-DNA olarak bilinen bu tür bir yapının sadece canlı hücrelerde oluşmakla kalmayıp, aynı zamanda kanserle ilişkili genlerin düzenlenmesinde kritik rol oynadığını ortaya koydu.
Nature Communications‘da yayınlanan makalenin ilk yazarı Pallabi Sengupta, “i-DNA’yı DNA molekülü içinde ortaya çıkıp kaybolan bir saklambaç yapısı gibi düşünebilirsiniz. Oluşumu zaman içinde sıkı bir şekilde kontrol edilir ve tam doğru anda çözülmesi gerekir. Bu yapıların hücrenin durumundaki değişimlerle eş zamanlı ortaya çıkıp kaybolabilmesi, gen düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını düşündürüyor.” dedi. Sengupta, Umeå Üniversitesi Tıp Biyokimyası ve Biyofiziği bölümünde doktora sonrası araştırmacı olarak görev yapıyor.
Sıra dışı bir DNA yapısı
DNA’nın bilinen çift sarmal yapısı, yanlarında şeker-fosfat omurgalarının bulunduğu, basamaklarını ise baz çiftlerinin oluşturduğu bükülmüş bir merdivene benziyor. Bu basamaklarda adenin (A) timin (T) ile, sitozin (C) ise guanin (G) ile eşleşiyor. i-DNA ise bu yapıya benzemiyor; daha çok kendi üzerine katlanmış, düğüm atılmış bozuk bir merdiveni andırıyor. Tek bir DNA zinciri, kendi üzerine katlanarak dört iplikli bir yapı oluşturuyor. Bu yapı, klasik A–T ve C–G eşleşmeleriyle değil, sitozin–sitozin eşleşmeleri ile bir arada tutuluyor.
Nadir ve kısa ömürlü yapılar, hücresel ortama bağlı olarak ortaya çıkıp kayboluyor. Uzun yıllardır bilim insanları, i-DNA’nın hücre içinde var olamayacak kadar kararsız olduğunu düşünmüş, laboratuvar ortamında oluşan bir yapay durum olarak görmüştü. Ancak Umeå’daki araştırmacılar, yeni deneysel teknikler sayesinde i-DNA’nın gerçekten oluştuğunu fakat DNA çoğalması başlamadan hemen önce, çok kısa bir süreliğine ortaya çıktığını gösterdi.
Çözülmesini bir protein kontrol ediyor
Çalışma, PCBP1 adlı proteinin kritik bir düzenleyici rol oynadığını da ortaya koydu. Bu protein, i-DNA’yı doğru zamanda çözerek DNA’nın kopyalanmasını sağlayan mekanizmanın ilerlemesine olanak sağlıyor. Bu yapılar zamanında çözülmezse, DNA çoğalmasını engelliyor ve DNA hasarı riskini artırıyor. DNA hasarı ise kanser gelişimiyle yakından ilişkili temel özelliklerden biri.
Araştırmacılar ayrıca i-DNA yapılarının tek tip olmadığını da keşfetti. Bazı i-DNA’lar kolayca açılabilirken, bazıları DNA dizisine bağlı olarak oldukça dirençli olabiliyor.
Phys org’un aktardığına göre, çalışmayı yöneten Profesör Nasim Sabouri, “Düğümü bir arada tutan sitozin baz çiftlerinin sayısı ne kadar fazla olursa, çözülmesi o kadar zor olur. Bazı durumlarda, hibrit yapılar oluşabilir ve i-DNA’yı daha da kararlı hale getirebilir.” dedi.
Dikkat çekici bir diğer bulgu ise, birçok i-DNA yapısının onkogenlerin (kanser gelişimini tetikleyen genler) düzenleyici bölgelerinde yer alması. Bu da, i-DNA ile hastalıklar arasında doğrudan bir bağlantı olabileceğine işaret ediyor.
Kısa ömürlü, geçici yapılar
Makale yazarları, bu kısa ömürlü yapıları incelemek için; biyokimyasal deneyleri, hesaplamalı modellemeleri ve hücre biyolojisini bir araya getirdi. PCBP1 proteininin i-DNA’yı adım adım nasıl açtığını görselleştirdiler ve i-DNA yapılarını, hücre döngüsünde tam olarak ortaya çıktıkları anda, canlı hücreler içinde yakalamayı başardılar. Bu noktada, Ikenna Obi, “Moleküler mekanizmaları hücrelerdeki gerçek etkilerle ilişkilendirerek, bunun biyolojik olarak ilgili olduğunu ve bir laboratuvar fenomeni olmadığını gösterebiliyoruz.” ifadesini kullandı.
Bulgular, i-DNA’yı moleküler bir tuhaflıktan kanser hücrelerinde potansiyel bir zayıflığa dönüştürüyor. Kanser hücreleri genellikle çok hızlı bölünmeye çalıştıkları için yüksek düzeyde DNA çoğalma stresi yaşar; bu da çoğalma mekanizmasının sınırlarına dayanmasına neden olur. Böyle bir ortamda, i-DNA’nın doğru şekilde çözülememesi kanser hücreleri için yıkıcı sonuçlar doğurabilir.
Nasim Sabouri, ilaç geliştirme potansiyeline değinerek, “Eğer i-DNA’yı ya da onu çözen proteini hedef alabilirsek, kanser hücrelerini dayanma sınırlarının ötesine itebiliriz. Bu da ilaç geliştirme açısından tamamen yeni yolların kapısını açıyor.” şeklinde konuştu.
Kaynak: Nature Communications