Küresel metabolik hastalıklara karşı yeni ilaçlar geliştirmek için bir milyondan fazla kişinin genetik verisi incelendi. Nature dergisinde yayınlanan araştırmada obezite, karaciğer yağlanması ve diyabete karşı koruma sağlayan gen çeşidi gözlemlendi. Analizler insan karaciğer hücreleri ve fareler üzerinde gerçekleştirildi. FNIP1 genindeki nadir mutasyonun vücut yağını azalttığı ve kan şekerini düzenlediği görüldü.
Araştırmada bir milyondan fazla insanın genetik yapısını incelemek için REGENIE adındaki yazılım sistemi kullanıldı. Sistem, DNA’nın protein üretiminden sorumlu olan ve “ekzom” adıyla bilinen yüzde 1’lik kısmındaki değişimleri analiz ediyor. Yöntem olarak ekzom dizileme tekniğinden yararlanıldı. Ekzom, DNA’mızın tamamının sadece yüzde 1’ini oluşturan ancak vücudun çalışması için gereken tüm proteinlerin üretim talimatlarını taşıyan bölüm olarak bilinir. Araştırmacılar, üç kıtadan toplanan veri setlerini tarayarak bu gen bölgesindeki değişimleri analiz etti.
Vücudun enerji dengesini ölçmek için trigliserit/HDL oranı bir biyobelirteç (vücuttaki biyolojik bir durumu gösteren ölçülebilir işaret) olarak kullanıldı. Trigliserit, kanda dolaşan ve enerji fazlası olduğunda depolanan bir yağ türüdür. HDL, damarlardaki fazla yağları toplayıp karaciğere taşıdığı için iyi kolesterol olarak bilinen protein çeşididir. Bu iki değer arasındaki oran, bir kişinin metabolizmasının ne kadar sağlıklı çalıştığını ve gelecekte kalp veya şeker hastalığı yaşama riskini gösteriyor.
Araştırmacılar, genetik bulguları doğrulamak ve hücresel mekanizmayı anlamak için insan hücreleri ve fareler üzerinde testler yaptı. İlk aşamada, veri analizinde görülen metabolik avantajların doğrudan genin kapatılmasından kaynaklanıp kaynaklanmadığını anlamak için insan karaciğer hücrelerine (hepatositler) FNIP1 genini susturan siRNA molekülleri uygulandı. Bu yöntemle, genin kapatılmasının yağ yakımını ve hücre temizliğini sağlayan biyolojik süreçleri tetikleyip tetiklemediği incelendi. Ayrıca, geni sadece karaciğerde hedef alacak olası bir ilacın yan etkilerini önleme potansiyeli test edildi. Hayvan deneylerinde genetik malzemeyi hedef hücreye taşıyan zararsız AAV8 virüsü kullanıldı. Yöntemle farelerin karaciğerindeki belirli genler devre dışı bırakıldı ve fareler 30 hafta boyunca yüksek yağlı ile şekerli gıdalar verilerek gözlemlendi.
Gen doğal durdurucu görevi görüyor
Çalışmada, vücudun enerjiyi nasıl yaktığını ve yağı nasıl depoladığını yöneten 59 bağımsız genin olduğu görülüyor. FNIP1 geni, hücrelerin enerji harcamasını engelleyen biyolojik bir durdurucu görevi üstleniyor. Normalde bu gen, hücrenin enerji üretim merkezi olan mitokondrilerin çalışmasını sınırlıyor. Genetik bir mutasyon sonucu genin bir kopyası çalışmadığında ise vücuttaki bu fren mekanizması ortadan kalkıyor.
Dünyadaki her 7 bin kişiden birinde görülen bu nadir genetik değişim, taşıyıcılara sağlık avantajı sağlıyor. Bu mutasyona sahip kişilerin kanındaki trigliserit ve kötü kolesterol denilen LDL seviyeleri daha düşük çıkıyor. Ayrıca bu kişilerin vücut yağ oranı azalıyor, kan şekerleri daha dengeli seyrediyor ve karaciğerleri yağ birikimine karşı korunuyor.
Hücre düzeyindeki deneyler, FNIP1 geni susturulduğunda hücrelerin yağları parçalamaya başladığını gösteriyor. Süreçte hücre içindeki atıkların temizlenmesi hızlanıyor ve hücrenin enerji yakma kapasitesi artıyor. Genin devre dışı kalması, vücudun kendini temizlemesine ve yağ yakma moduna geçmesine yardımcı oluyor.
Fareler üzerinde yapılan testlerde, karaciğerindeki enerji freni kaldırılan hayvanların en sağlıksız diyetlerle bile kilo almadığı gözlemleniyor. Hayvanların karaciğerleri aşırı yağlı beslenmeye rağmen sağlıklı kalıyor ve vücutları insülin hormonunu daha verimli kullanıyor. Araştırma, genetik yolun obeziteye karşı bir koruma sağladığını gösteriyor.
Araştırma; obezite, tip 2 diyabet ve karaciğer yağlanması gibi hastalıkların tedavisi için FNIP1 genini hedef alan yeni ilaçların geliştirilebileceğini gösteriyor. Genin işleyişini taklit eden tedaviler, metabolizmayı genetik düzeyde iyileştirerek kalp ve damar hastalıklarını kökeninden çözmeyi hedefliyor. Çalışma, genetik veriler sayesinde daha etkili tedavi yöntemlerinin geliştirilebileceğini gösteriyor.
Kaynak: Nature