San Francisco’daki Kaliforniya Üniversitesinden (UCSF) araştırmacılar, beyne ulaşana kadar etkisiz kalan, beyinde ise devreye girerek tümörlere saldıran yeni bir bağışıklık hücresi tedavisi geliştirdi. B-SYNC CAR-T adı verilen mühendislik ürünü bağışıklık hücreleri, iki fare modelinde çocukluk çağının en ölümcül beyin kanserlerinden “yaygın orta hat gliyomu”nu (midline glioma/DMG) tamamen ortadan kaldırdı.
DMG, çocukluk çağı kanserleri arasında tedavisi en zor olanlardan biri. Tümör, nefes alma, kalp atışı ve yutmayı düzenleyen beyin sapında büyüyor ve çevredeki sağlıklı dokuya yayılıyor. Teşhis konulan çocukların neredeyse tamamı bir yıl içinde hayatını kaybediyor; mevcut tedaviler hastalığın ilerleyişini durdurmakta pek başarılı olamıyor.
Deneysel tedavi bu noktada yeni bir yol sunuyor. Beyin tümörlerine karşı zorlanan geleneksel CAR-T tedavilerinden farklı olarak, B-SYNC hücreleri kanserle savaşma mekanizmalarını yalnızca beyinde etkinleştirecek şekilde programlanmış. Araştırmacılar bu hedefli yaklaşımın hücreleri daha etkili kıldığından şüpheleniyor ancak tam nedeni henüz bilinmiyor.
Akıllı CAR-T hücreleri nasıl tasarlandı?
B-SYNC, Okada ile UCSF Hücresel ve Moleküler Farmakoloji Profesörü Dr. Wendell Lim’in yıllara yayılan çalışmalarına dayanıyor.
CAR-T tedavisi, vücudun bağışıklık hücreleri olan T hücrelerini CAR adı verilen özel reseptörler taşıyacak şekilde değiştiriyor. Bu reseptörler kanser hücrelerindeki proteinleri tanıyarak bağışıklık saldırısını başlatıyor. Bazı kanserlerde başarılı olmasına rağmen beyin tümörleri bu tedaviye karşı dirençli kaldı.
Araştırmacılar 2021’de, bir başka agresif beyin kanseri olan glioblastoma için tasarlanan E-SYNC adlı önceki tedaviyle ilgili umut verici laboratuvar bulguları paylaşmıştı. E-SYNC, synNotch adlı moleküler algılama sistemiyle bazı glioblastoma hücrelerinde bulunan mutasyonlu EGFRvIII proteinini tespit ediyordu. Bu protein algılandığında synNotch, bağışıklık hücresine EphA2 ve IL13Rα2 adlı iki tümörle ilişkili proteini tanıyan bir CAR ürettiriyordu. İki aşamalı bu süreç, tek aşamalı geleneksel CAR-T stratejilerinden daha etkili çıktı. Ancak yaklaşımın önemli bir sınırlaması vardı: Hastaların yalnızca yaklaşık yüzde 20’sinin tümöründe EGFRvIII bulunuyor. Protein başlangıçta mevcut olsa bile, tedavi onu taşıyan kanser hücrelerini yok ettikçe tümörler bu proteini kaybedebiliyor ve kalan hücreler tespit edilemez hale geliyor.
Beyinde çalışan moleküler anahtar
Bilim insanları bunun yerine, beyin boyunca doğal olarak dağılmış bir protein olan brevikanı (brevican) umut verici bir alternatif olarak belirledi. synNotch sistemini, CAR üretimini yalnızca brevikanla karşılaştığında tetikleyecek şekilde yeniden tasarladılar. Böylece “B-SYNC” CAR-T hücreleri etkinleştikten sonra, EGFRvIII taşımasalar bile EphA2 veya IL13Rα2 taşıyan kanser hücrelerini arayabiliyor.
Yani mühendislik ürünü bağışıklık hücreleri artık tümöre özgü bir mutasyona bağımlı değil; saldırıyı başlatmak için beynin kendisiyle ilişkili bir proteini sinyal olarak kullanıyor. B-SYNC başlangıçta glioblastoma için geliştirilmiş olsa da, her iki kanserin de tümör hücrelerinde EphA2 ve IL13Rα2 bulunması nedeniyle DMG’ye karşı da işe yarayabileceği düşünüldü.
Farelerde tümörler yok oldu
Okada’nın laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Dr. Senthilnath Lakshmanachetty liderliğindeki deneylerde, ilk olarak insan DMG hücreleri nakledilmiş farelere B-SYNC CAR-T hücreleri damar yoluyla (IV) verildi. Hücrelerin bir kısmı kan dolaşımıyla beyne ulaştı, orada CAR reseptörlerini üretmeye ve tümör hücrelerine saldırmaya başladı.
Aktivasyon yalnızca hedeflenen bölgede gerçekleşti. Kanda dolaşan veya dalakta bulunan B-SYNC hücreleri dahil vücudun başka yerlerindeki hücreler CAR reseptörü üretmedi. Lakshmanachetty bunun “tam da tasarlandığı gibi” olduğunu söyledi.
Ekip daha sonra tedaviyi doğrudan beyindeki sıvı dolu boşluklara (ventriküller) yapılan intraserebroventriküler (ICV) enjeksiyonla uyguladı. İnsan DMG tümörü taşıyan iki fare modelinde tedavi, test edilen her farede kanseri tamamen yok etti. Geleneksel CAR-T hücreleri ise tümörleri kontrol altına alamadı.
Tümör yok olduktan sonra da savaş sürdü
Araştırmacılar bağışıklık hücrelerinin kanserin geri dönmesine karşı da koruma sağlayıp sağlamadığını merak ediyordu. İlk tedaviden yaklaşık yedi hafta sonra, B-SYNC almış farelere yeniden DMG hücreleri verdiler. Tedavi edilen her fare yeni kanser hücrelerini reddetti. B-SYNC hücrelerinin tedaviden 70 günden fazla sonra da işlevsel kaldığı görüldü.
Olası açıklamalardan biri T hücresi tükenmesi. Bağışıklık hücreleri uzun süre aktif kaldığında kanserle savaşma yeteneklerini yavaş yavaş kaybedebiliyor. B-SYNC, CAR aktivasyonunu hücreler beyne ulaşana kadar engelleyerek gücü tümörle karşılaşacakları ana saklıyor olabilir. Araştırmacılar bunun, yaklaşımlarının geleneksel CAR-T tedavilerinden daha iyi performans göstermesinin önemli bir nedeni olabileceğini düşünüyor.
Lakshmanachetty, B-SYNC hücrelerinin kalıcı olacağını mutlaka beklemediklerini, ancak hücrelerin 70 günden fazla süre sonra hâlâ kanseri aradığını ve hâlâ çok iyi çalıştığını söyledi.
İnsan denemeleri Nisan 2027’de başlayabilir
UCSF ekibi, B-SYNC’yi insan testlerine taşımak için çalışıyor. Okada, Lim ve Lakshmanachetty, klinik deneylere hazırlanmak için UCSF’deki kanser uzmanlarıyla iş birliği yapıyor. Tedavide her hastanın kendi T hücreleri kullanılacak ve genetik olarak B-SYNC CAR-T hücrelerine dönüştürülecek.
İlk deneyi UCSF doktorları Dr. Marie Jaeger-Krause ile Dr. Sabine Mueller yürütecek. Araştırmacılar damar yoluyla ve doğrudan beyne uygulamanın farklı kombinasyonlarını değerlendirmeyi planlıyor. ICV tedavisi alacak hastalarda cerrahlar, beynin ventriküllerini kafa derisinin altına yerleştirilen bir rezervuara bağlayan bir şant yerleştirecek. Bu sistem, her seferinde yeni bir ameliyat gerekmeden tekrarlanan dozların verilmesine olanak tanıyacak.
Tedavinin etkinliği henüz insanlarda test edilmemiş olsa da, farelerde tümörleri tamamen yok etmesi ve geri dönmelerini önlemesi umutları artırıyor.
Kaynak: Science Translational Medicine