Araştırmacılar ilk kez agresif beyin tümörlerinde daha önce bilinmeyen bir metabolik savunma mekanizması tespit etti; tümör hücrelerini çevreleyen ve onları özellikle yıkıcı bir hücre ölümü türüne karşı koruyan şeker açısından zengin bir kalkan buldular.
Agresif beyin tümörleri; oksijen ve besin eksikliği, düşük pH, kronik hücresel stres ile tanımlanan şiddetli ortamlarda gelişir. Tümörün içinde, normalde sağlıklı hücrelere zarar verecek veya onları öldürecek koşullar varken, tümör hücreleri son derece dirençli olmalarını sağlayan şekillerde adapte olur. Aynı zamanda, bu tümörler genellikle mevcut tedavilere direnç gösterir.
Lund Üniversitesi öncülüğünde yapılan çalışmada bilim insanları, glioblastoma ve merkezi sinir sistemindeki metastazlar (hastalığın başka yere sıçraması) da dahil olmak üzere agresif beyin tümörlerindeki tümör hücrelerinin, çevrelerinde şeker açısından zengin bir yüzey tabakası oluşturarak hücre ölümünden kaçınabildiğini gösterdi. Bu mekanizma daha önce tanımlanmamıştı. Çalışma bulguları, Nature Cell Biology’de makaleyle yayınlandı.
Phys org’un haberine göre, Lund Üniversitesi Onkoloji Profesörü Mattias Belting, “Bu, agresif beyin tümörlerinin beyindeki aşırı tümör ortamında hayatta kalmak için nasıl uyum sağladığına dair anlayışımızı değiştiriyor.” diyerek bulguların öneminden bahsetti.
Şeker kalkanı, çevreden lipid parçacıklarının alınmasını sınırlayan koruyucu bir filtre görevi görür; bu lipidler aksi takdirde tümörün iç ortamında toksik olabilir. Böylece, kanser hücreleri, özellikle yıkıcı bir hücre ölümü biçimi olan ferroptozdan kaçınabilir.
Ferroptoz sırasında, bazı lipidler oksidasyona uğrar, yani bir bakıma “bozulurlar” ve sonuçta felaket niteliğinde hücre hasarına ve çökmesine neden olurlar.
Moleküler düzeyde, bu şeker kalkanı, tümör hücresi yüzeyinde biriken uzun şeker zincirlerinden oluşur.
Araştırmacılar, bu yapının özellikle kondroitin sülfat adı verilen karmaşık bir şeker yapısı açısından zengin olduğunu, bunun şeker kalkanını kalınlaştırarak tümör hücrelerini toksik lipidlerden koruduğunu gösteriyor.
Hücre ölümüne karşı çift katmanlı metabolik koruma
Tümör hücrelerinin hayatta kalması tek bir stratejiye bağlı değil. Koruyucu şeker kalkanının yanı sıra, lipidleri hücre içindeki küçük damlacıklarda depolarlar. Lipid damlacıkları, metabolik depolama tamponları gibi işlev görür; yani, zararlı lipidleri yakalayan ve hücreye zarar vermelerini önleyen bir tür havuz.
Çalışmanın ilk yazarı Lund Üniversitesinde doktora araştırmacısı ve tıp öğrencisi Anna Bång-Rudenstam, “Bu iki savunma mekanizmasının (şeker kalkanı ve lipid damlacıkları) işbirliği yaptığını bulduk. Bu da bizi, ikisini aynı anda ortadan kaldırırsanız ne olacağı sorusuna yöneltti.” diyor.
Araştırmacılar, tümör hücresinin koruyucu şeker kalkanını oluşturan temel bileşeni kondroitin sülfat oluşumunu engellemek ve aynı zamanda hücrenin lipidleri lipid damlacıklarında depolama yeteneğini engellemek için deneysel stratejiler geliştirdi. Her iki savunma sistemi aynı anda devre dışı bırakıldığında, tümör hücreleri çöktü. Lipid parçacıkları ne dışarıda tutulabildi ne de depolanabildi; bu da ferroptoz yoluyla hızlı hücre ölümüne yol açtı.
Bång-Rudenstam, “Deneysel kombinasyon tedavisi, tümör hücrelerinin savunma mekanizmalarına saldırıyor. Bunlar ortadan kalktığında, tümör hücreleri okside lipidlere ve ferroptoza karşı oldukça savunmasız hale geliyor.” diye ekledi.
Sonuçlar, beyin ameliyatından hemen sonra izole edilen hücrelerin yanı sıra hastadaki tümör davranışını daha yakından yansıtan üç boyutlu tümör modelleri olan organoidler de dahil olmak üzere hastalardan alınan tümör materyali analizine dayanıyor. Araştırmacılar ayrıca glioblastomada gözlemlenen aynı şeker kalkanının, malign melanom, akciğer kanseri ve böbrek kanserinden merkezi sinir sistemine metastazlarda da mevcut olduğunu buldu.
Kaynak: Nature Cell Biology