Northwestern Üniversitesinden bilim insanları, aşı çalışmalarında başarının yalnızca aşının içerdiği bileşenlere değil, aynı zamanda aşı yapısına da bağlı olduğunu ortaya koydu. Bilim insanları bu kavramı çok sayıda makalede kanıtladıktan sonra, terapötik kanser aşıları geliştirerek en zorlu hedeflerden HPV kaynaklı tümörlere yöneldi. Science Advances dergisinde yayınlanan yeni makalede araştırmacılar, kansere özgü tek bir peptidin yönelimi ve yerleşimini sistematik olarak değiştirerek, bağışıklık sisteminin tümörlere saldırma kapasitesini büyük ölçüde artıran formülasyonları ortaya çıkardı.
Araştırmacılar, öncelikle aşıyı “küresel nükleik asit” (spherical nucleic acid/SNA) yapısında tasarladı. SNA’lar, bağışıklık hücrelerine doğal olarak girip onları uyarabilen DNA yapıları. Bilim insanları, SNA’nın bileşenlerini kasıtlı olarak farklı biçimlerde yeniden düzenledi ve her bir versiyonu, insanlaştırılmış HPV pozitif hayvan modellerinde ve hastalardan elde edilen baş-boyun kanseri tümör örneklerinde test etti.
Aşı versiyonlarından biri daha iyi performans sergiledi; tümörleri küçülttü, hayvanların yaşam süresini uzattı ve yüksek düzeyde aktif kanser öldürücü T hücrelerinin sayısını artırdı.
Sonuçlar, bileşenlerin dizilimindeki küçük bir değişikliğin, aşının bağışıklık sistemini zayıf şekilde aktive edip etmeyeceğini ya da ezici derecede güçlü, tümör yok edici bir yanıtı tetikleyip tetiklemeyeceğini nasıl belirleyebileceğini ortaya koydu.
Aşı etkinliğinde yapının belirleyici rol oynadığı bu yaklaşım, Northwestern Üniversitesinde nanomedical alanının öncülerinden Profesör Chad A. Mirkin tarafından ortaya atılan “yapısal nanomedikal” kavramının temelini oluşturuyor. Bu alan, yine Mirkin tarafından geliştirilen SNA’lar ile tanımlanıyor.
Farkı ne?
Geleneksel aşı tasarımında araştırmacılar çoğunlukla temel bileşenleri bir araya karıştırma yöntemine başvurur. Örneğin tipik kanser immünoterapileri, tümör hücrelerinden elde edilen bir veya daha fazla molekülü (antijen) ve bağışıklık sistemini uyaran bir molekülü (adjuvan) içerir. Hekimler bu iki bileşeni bir “kokteyl” halinde karıştırarak hastaya enjekte eder. Mirkin’e bu yönteme, bileşenlerin tamamen yapılandırılmamış olduğu “blender yaklaşımı” diyor.
Mirkin, “İlaçların son birkaç on yıldaki gelişimine baktığınızda, iyi tanımlanmış küçük moleküllerden daha karmaşık ancak daha az yapılandırılmış ilaçlara doğru bir geçiş görüyoruz.” diyor ve devamında sözlerini şöyle sürdürüyor:
“COVID-19 aşıları bunun güzel bir örneği; iki parçacık birbirinin aynısı değildir. Oldukça etkileyici ve son derece faydalı olsa da daha iyisini yapabiliriz. En etkili kanser aşılarını geliştirmek için bunu başarmak zorundayız.”
Mirkin’in laboratuvarında geliştirilen yapısal nanomedical yaklaşımı, antijenlerin ve adjuvanların bilinçli biçimde en uygun konfigürasyonlarda düzenlenmesini mümkün kılıyor. Uygun şekilde yapılandırıldıklarında, aynı bileşenlerin yapılandırılmamış versiyonlarına kıyasla daha yüksek etkinlik ve daha düşük toksisite gösterdiği saptandı.
Araştırmacılar, yapısal nanomedical yaklaşımını melanom, üçlü negatif meme kanseri, kolon kanseri, prostat kanseri ve Merkel hücreli karsinom dahil olmak üzere çeşitli kanser türleri için SNA aşıları geliştirmede uyguladı.
Bütün aşıların klinik öncesi çalışma modellerinde umut verici sonuçlar gösterdiği ileri sürüldü. Hatta, yedi SNA temelli ilaç, farklı hastalıklar için insan klinik denemelerine girdi. Ayrıca SNA’lar binden fazla ticari üründe yer alıyor.
HPV kaynaklı kanser aşısı geliştirmeye yöneldiler
Yeni çalışmada, Mirkin ve Jochen Lorch’un ekibi, HPV’nin neden olduğu kanserlere odaklandı. HPV, serviks kanserlerinin çoğuna ve baş-boyun kanserine yol açıyor. Mevcut HPV aşıları viral enfeksiyonu önleyebilse de kanser geliştikten sonra hastaları tedavi edemiyor.
Araştırmacılar, bağışıklık sisteminin en güçlü savunma unsurlarından CD8 T hücrelerini, HPV pozitif kanser hücrelerini tanıyıp yok edecek şekilde eğiten çeşitli terapötik aşılar tasarladı. CD8 T hücreleri, vücuttaki kanserli veya virüsle enfekte olmuş hücreleri doğrudan tanıyıp öldüren bağışıklık sisteminin “katil” hücreleridir.
Her aşı parçacığı, nanoskopik bir lipid çekirdek, bağışıklık sistemini aktive eden DNA ve tümör hücrelerinde halihazırda bulunan bir HPV proteininin kısa parçasını içeriyordu.
Aşıların tüm versiyonları aynı bileşenlere sahipti. Fark yalnızca HPV kökenli peptid parçacığının, yani antijenin, parçacık üzerindeki konumu ve yönelimindeydi. Üç tasarım test edildi; biri kanser hedefleyici parçayı nanopartikülün içine gizleyen, diğer ikisi ise parçacığın yüzeyine bağlı olan tasarımlardı.
Yüzey tasarımlarında parçacık, N-terminus veya C-terminus denen uçlarından bağlandı. Bu küçük yönelim farkı, bağışıklık hücrelerinin antijeni işleme biçimini etkiledi.
Diğer versiyonlarla karşılaştırıldığında, antijeni parçacık yüzeyinde ve N-terminus üzerinden gösteren aşı çok daha güçlü bir bağışıklık yanıtı oluşturdu. Katil T hücreleri, önemli bir anti-tümör sinyali molekülü olan interferon-gamma’yı yaklaşık sekiz kat daha fazla üretti. Bu T hücreleri HPV pozitif kanser hücrelerini yok etmede çok daha etkiliydi. HPV pozitif kanserin insanlaştırılmış fare modellerinde tümör büyümesi belirgin şekilde yavaşladı. HPV pozitif kanser hastalarından alınan tümör örneklerinde ise aşı, kanser hücrelerini iki ila üç kat daha fazla öldürdü.
Araştırmacılar, başlangıçta umut verici görünen ancak hastalarda yeterince güçlü bağışıklık yanıtı oluşturamadığı için başarısız kabul edilen aşıları yeniden ele almayı planlıyor. Nanoskopik mimarinin bağışıklık gücünü belirlediğini gösteren bu çalışma, bilinen bileşenlere dayanarak birçok kanser türü için daha etkili terapötik aşıların tasarlanmasına yönelik bir yol haritası sunuyor.
Yaklaşım, terapötik geliştirme sürecini hızlandırabilir ve maliyetleri düşürebilir. Ayrıca, yapay zeka ve makine öğrenimi, neredeyse sınırsız sayıdaki bileşen kombinasyonu arasından en etkili yapıları hızla belirleyebilir. Mirkin. “Belki de tamamen uygun aşı bileşenlerini, yalnızca yanlış konfigürasyonda oldukları için göz ardı ettik. Geri dönüp yeniden yapılandırabilir ve güçlü ilaçlara dönüştürebiliriz.” diyerek sözlerini noktaladı.