İnsan genomu bugüne kadar genellikle bir harf dizisi olarak ele alındı: A, T, C ve G harflerinden oluşan uzun bir kimyasal kod. Ancak bu kod, hücre çekirdeğinde düz bir ip gibi durmuyor; kendi üzerine katlanıyor, bükülüyor, halkalar oluşturuyor ve belirli bölgelere yerleşiyor. Bu üç boyutlu yapının zaman içindeki değişimiyle birlikte incelenmesine “4D genom” adı veriliyor. Northwestern Üniversitesinden bilim insanları ve 4D Nucleome Project kapsamındaki araştırmacılar, Nature dergisinde yayımlanan yeni bir çalışma ile insan genomunun bugüne kadarki en ayrıntılı 4D haritalarını ürettiklerini duyurdu.
Çalışma, insan embriyonik kök hücreleri ve fibroblast adı verilen bağ dokusu hücreleri üzerinde yapıldı. Bu iki hücre tipi, biri gelişimin en erken aşamasını, diğeri ise olgun bir hücre tipini temsil ettiği için, genomun farklı biyolojik durumlarda nasıl davrandığını görmek için ideal bir karşılaştırma sağlıyor. Araştırmanın eş yazarı Feng Yue’ye göre, genomun üç boyutlu şekli, hangi genlerin aktif hale geleceğini ve hangilerinin susturulacağını doğrudan etkiliyor.
DNA’nın uzaydaki şekli, genlerin nasıl çalıştığını belirliyor
DNA’nın kendi üzerine katlanarak oluşturduğu halkalara “kromatin loop” deniyor. Bu halkalar, bir gen ile onu kontrol eden uzak bir düzenleyici bölgeyi fiziksel olarak yan yana getirerek genin çalışıp çalışmayacağını belirleyebiliyor. Araştırma, her hücre tipinde 140 binden fazla bu şekilde halka yapısı olduğunu ortaya koydu. Ayrıca kromozomların çekirdek içinde hangi bölgelere yerleştiği ve bu bölgelerin nasıl sınıflandırıldığı da haritalandı. Tek hücre düzeyinde üretilen yüksek çözünürlüklü 3D modeller sayesinde her bir genin, komşu genler ve düzenleyici unsurlarla olan mekansal ilişkisi gösterildi.
Bu haritalar, aynı dokuya ait hücreler arasında bile genom mimarisinin değişebildiğini ve bu farkların gen okuma (transkripsiyon) ve DNA’nın kopyalanması gibi temel süreçlerle bağlantılı olduğunu gösteriyor. Araştırmacılar ayrıca, farklı deneysel yöntemlerin hangi tür yapıları daha iyi yakaladığını da karşılaştırdı. Böylece gelecekte bu alanda çalışacak bilim insanları için bir tür teknik rehber de oluşturulmuş oldu.
Çalışmanın bir diğer önemli yönü, yalnızca DNA dizisine bakarak genomun nasıl katlanacağını tahmin edebilen bilgisayar modellerinin geliştirilmesi. Bu, hastalıklarla ilişkili genetik varyantların üç boyutlu genom yapısını nasıl bozabileceğini deney yapmadan öngörebilmenin yolunu açıyor. Çünkü çoğu kalıtsal hastalıkla ilişkili değişiklikler, protein kodlamayan ama genleri kontrol eden bölgelerde yer alıyor. Bu bölgelerin mekansal konumu bozulduğunda, yanlış genler aktif hale gelebiliyor.
Yue’ye göre bu yaklaşım, kanserler ve gelişimsel hastalıklar gibi pek çok durumda genomun “yanlış katlanmasının” rolünü anlamaya yardımcı olabilir. Uzun vadede ise epigenetik ilaçlar gibi yöntemlerle bu yapıların hedeflenmesi, yapısal genomiğe dayalı yeni teşhis ve tedavi yollarının önünü açabilecek.
Kaynak: Northwestern University