Genlerdeki değişikliklerin çeşitli hastalıkların gelişimiyle bağlantılı olduğu biliniyor ancak bu genetik değişikliklerin arkasındaki mekanizmalar tam olarak çözülmüş değil. İnsan hücreleri açısından model organizma olarak kullanılan “fisyon mayası” üzerindeki analizler, hastalık başlangıcıyla bağlantılı olası bir mekanizmayı öne çıkardı. Fisyon mayası yani bilimsel adıyla Schizosaccharomyces pombe, üç kromozomlu ve gıda üretiminde de kullanılan Saccharomyces cerevisiea’den farkı kromozom sayısının daha az olması.
Osaka Üniversitesinden araştırmacılar, “heterokromatin kaybı”nın genetik değişiklikleri başlatabileceğini ve bunun da kanser gibi hastalıkların gelişimine yol açabileceğini keşfetti. Heterokromatin, hücre bölünmesi sürecinde ifade edilmeyen DNA bölgelerinin bazı proteinlere sıkıca sarıldığı paketli bölgeler olarak biliniyor.
Perisentromerik tekrar bölgelerinde ortaya çıkıyor
Nucleic Acids Research dergisinde yayınlanan makalede, heterokromatin kaybı sonrası, perisentromerik tekrar bölgelerinde R-loop adı verilen RNA-DNA yapıları birikmeye başladı. Perisentromerik tekrar bölgeleri, kromozomun sentromerinin (kromozom üzerinde kromatitleri birleştiren bölge) hemen çevresinde yer alan, aynı DNA dizilerinin çok sayıda tekrarından oluşan özel genom bölgeleri.
Bu R-loop’lar, transkripsiyonun duraklama–geri kayma–yeniden başlama döngüsü sırasında oluştu. Biriken R-loop’lar daha sonra ADR-loop’lara dönüşerek kromozomlarda büyük yeniden düzenlenmelere yol açtı. R-loop, birbirinden ayrılmış birer DNA zinciri ve bunun ortasında replike olan bir RNA zincirinin bir araya geldiği üç zincirli bölgesel yapılar.
Çalışma bulgularına göre, heterokromatin olmadığı zaman kromozomal bozulmalar oluşabiliyor.
Heterokromotin yapısı, diğer ifadeyle paket yapısı kaybolunca, sentromer (kopyalanmış kromozomların birbirinden ayrılırken tutunduğu iğ ipliklerinin bağlandığı kromozom bölgesi) düzgün paketlenmiyor. Kromozom yapılarında bu sentromer çevresinde DNA ve RNA’dan oluşan anormal bölgeler meydana geliyor. RNA’nın uzaklaşıp DNA’nın tekrar çift sarmallı yapısına dönmesi gerekirken, kromozomun sıkı paketli yapısı yani heterokromatin yapı bozulunca bu R-loop adı verilen yerlerin sayısı artıyor ve zincir düzelmiyor.
Bir protein ve bir enzimin etkileri
Clr4 proteininin yokluğunda R-loop ve kromozomal bozulmaların arttığı gözlendi. Çünkü bu protein, heterokromotin oluşumu ve bu heterokromatin bölgelerin sessizleşmesinde kritik rol oynuyor.
RNase H1 enziminin artırılması ise, hem R-loop seviyelerini hem de kromozom hasarlarını azalttı. RNase H1, RNA ve DNA arasındaki fosfodiester bağlarını kopararak R-loop yapılarını azaltıyor ve bozulmalar da azalıyor. Rad52 proteininin devreye girmesi de, DNA onarım süreçleri üzerinden bu bozulmaları daha da artırıyor.
Çalışma sonuçları, kanser gibi hastalıklara yol açan kromozomal değişimlerin nasıl başladığını anlamak ve yeni tedaviler geliştirmek için önemli ipuçları sunuyor. Uzun vadede bu mekanizmada rol oynayan proteinleri hedef alan yeni tedavilerin, özellikle kanser gibi hastalıklar için umut vadedeceği belirtiliyor.
Kaynak: Nucleic Acids Research