Yapay zeka destekli PepPrCLIP platformuyla, şimdiye kadar tedavi edilemez kabul edilen hastalıkların hedef proteinlerini parçalayabilen peptitler tasarlandı.
Duke Üniversitesi Pratt Mühendislik Fakültesi’nden araştırmacılar, daha önce tedavi edilemez olarak kabul edilen hastalıklara yol açan karmaşık proteinleri hedef alabilen kısa proteinler (peptitler) tasarlayabilen yapay zeka tabanlı bir platform geliştirdi. 22 Ocak 2024’te Science Advances’da yayınlanan makaleye göre OpenAI’ın görüntü üretim modelinden ilham alan bu yeni algoritma, deneysel testler için en uygun peptitleri hızla belirleyebiliyor.
Hastalıkları tedavi etmenin yollarından biri, hastalığa neden olan proteinleri hedef alıp yok edebilecek ilaçlar geliştirmek. Bazı proteinler, düzgün katlanmış yapıları sayesinde küçük moleküllü ilaçlarla kolayca etkileşime girebiliyor. Ancak hastalığa neden olan proteinlerin yüzde 80’inden fazlası, düzensiz ve karmaşık bir yapıya sahip olduğundan geleneksel ilaçların bu proteinlere bağlanması oldukça zor.
Bu sorunun üstesinden gelmek için bilim insanları, hastalığa yol açan proteinleri bağlayıp parçalayabilen peptitler üzerine çalışıyor. Peptitler, proteinlerin küçük versiyonları oldukları için hedef proteinlerin yüzeyindeki ceplere ihtiyaç duymadan doğrudan farklı amino asit dizilimlerine bağlanabiliyor. Ancak mevcut peptit bazlı yaklaşımların, aşırı düzensiz protein yapılarıyla etkileşime girmeye uygun olmadığı biliniyor. Ayrıca, bilim insanları yeni bağlayıcı proteinler geliştirmek için çalışıyor olsa da bu yöntemler hala hedef proteinlerin üç boyutlu yapısını haritalamaya dayanıyor. Oysa düzensiz proteinler için böyle veriler bulunmuyor.
Duke Üniversitesi Biyomedikal Mühendislik Bölümü’nden Yardımcı Doçent Pranam Chatterjee ve ekibi, bu soruna çözüm üretmek için büyük dil modellerinden (LLM) ilham alarak yeni bir yöntem geliştirdi. PepPrCLIP adını verdikleri bu platform, iki ana bileşenden oluşuyor. PepPr, geniş bir doğal protein dizisi veritabanı üzerinde eğitilmiş jeneratif bir algoritma kullanarak belirli özelliklere sahip yeni “kılavuz” proteinler tasarlıyor. CLIP ise OpenAI’nin görüntü ve metinleri eşleştiren algoritmasından uyarlanmış bir çerçeve kullanarak tasarlanan peptitlerin hedef proteinlerle uyumluluğunu test ediyor. Bu model, sadece hedef protein dizisini kullanarak çalışıyor.
Mevcut bir platform olan RFDiffusion ile karşılaştırıldığında, PepPrCLIP’in daha hızlı olduğu ve hedef proteinlere daha iyi bağlanan peptitler ürettiği görüldü. Chatterjee ve ekibi, platformlarını test etmek için Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi, Cornell Üniversitesi ve Sanford Burnham Prebys Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nden bilim insanlarıyla iş birliği yaptı.
İlk deneyde, araştırmacılar PepPrCLIP ile tasarlanan peptitlerin UltraID adı verilen basit bir enzim proteinine bağlanabildiğini ve onun aktivitesini durdurabildiğini gösterdi. Daha sonra, PepPrCLIP, birçok kanser türüyle ilişkili olan düzensiz yapılı beta-katenin proteinine bağlanabilecek peptitler tasarlamak için kullanıldı. Yapay zeka tarafından belirlenen altı peptitten dördünün hedef proteine bağlanabildiği ve onu parçalayarak kanser hücrelerinin sinyal yolunu yavaşlatabildiği gözlemlendi.
En zorlu test ise sinovyal sarkom adı verilen, nadir ve agresif bir yumuşak doku kanseriyle ilişkili aşırı düzensiz bir proteine yönelikti. Chatterjee, bu proteinin yapısını “bir tabak spagetti gibi” olarak tanımlıyor. Araştırma ekibi, PepPrCLIP’in tasarladığı 10 peptiti kanser hücrelerinde test etti ve bunların, daha basit protein hedeflerinde olduğu gibi başarılı bir şekilde bağlanıp proteinleri parçaladığını tespit etti. Eğer bu proteinler yok edilebilirse, şu ana kadar tedavi edilemez kabul edilen bu kanser türü için bir tedavi geliştirme şansı doğabilir.
Chatterjee ve ekibi, PepPrCLIP platformunu daha da geliştirmeyi ve tıp ile ilaç sektöründen uzmanlarla iş birliği yaparak Alexander Hastalığı gibi ölümcül nörolojik hastalıklar ve farklı kanser türleri için yeni tedaviler oluşturmayı planlıyor.
Kaynak: Duke University
