Tutankhamun’un mezarında da keşfedilen ve arkeologların peş peşe ölümleri nedeniyle “lanetli” olarak bilinen mantarın lösemiyle savaştığı anlaşıldı.
1920’lerde arkeologlar Tutankhamun’un mezarını açtıktan sonra kazı ekibinde beklenmedik erken ölümler gerçekleşti. Bu olay, firavunun laneti söylentilerini körükledi. İlerleyen yıllarda doktorlar, binlerce yıl uykuda kalan fungal sporların bu ölümlerde rol oynamış olabileceğini ileri sürdü.
1970’lerde, bir düzine bilim insanı Polonya’daki IV. Casimir’in mezarına girdi. Kazı ekibinden 10 kişi haftalar içinde öldü. Sonraki incelemeler, mezarın bağışıklığı zayıf kişilerde akciğer enfeksiyonlarına yol açabilen A. flavus içerdiğini ortaya çıkardı.
Penn Üniversitesi öncülüğündeki bilim insanları, bu mantardan lösemi hücrelerine karşı güçlü etkiler gösteren yeni bir molekül sınıfı elde etti: Asperjimisinler.
Aspergillus flavus’tan yeni bir molekül sınıfı izole eden ekip, bu kimyasalları modifiye ederek lösemi hücreleri üzerinde test etti. FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) onaylı ilaçlarla yarışabilen bir antikanser bileşik, fungal ilaç keşfettiler. Böylece, A. flavus, kanser tedavisinde yeni bir umut oldu.
Bu tedavi, ribozomal olarak sentezlenip sonradan modifiye edilen peptitler (RiPP’ler) adı verilen bir bileşik sınıfı. Bu moleküller, hücrede protein üreten organellerden ribozomlar tarafından sentezleniyor ve sonradan modifiye edilerek kanserle savaşma özellikleri güçlendiriliyor.
Bir makaleyle keşfi anlatan araştırmacılar, bu kimyasalları saflaştırmanın zor olduğunu vurguluyor. Ekip, “Binlerce RiPP bakteri kökenliyken, mantarlarda yalnızca bir avuç dolusu RiPP bulundu. Bunun bir nedeni, geçmişte araştırmacıların fungal RiPP’leri yanlışlıkla ‘ribozomal olmayan peptitler’ olarak sınıflandırması ve mantarların bu molekülleri nasıl ürettiğine dair bilgi eksikliğiydi. Bu bileşiklerin sentezi karmaşık ama bu karmaşıklık, onlara bu olağanüstü biyoaktiviteyi kazandırıyor.” şeklinde açıklama yaptı.
Daha fazla fungal RiPP bulmak için araştırmacılar, önce Aspergillus türlerini taradı. Bu mantarların RiPP üretme potansiyeli olduğu düşünülüyordu. Bu türlerin ürettiği kimyasalları bilinen RiPP yapı taşlarıyla karşılaştıran ekip, A. flavus’u daha derinlemesine incelemek üzere aday olarak belirledi.
Genetik analizler, A. flavus’ta bulunan belirli bir proteinin fungal RiPP kaynağı olduğunu gösterdi. Araştırmacılar bu proteini kodlayan genleri kapattığında, RiPP varlığını gösteren kimyasal belirteçler de kayboldu.
Bu yeni yaklaşım, yani metabolik ve genetik bilgiyi birleştirmek, yalnızca A. flavus’taki fungal RiPP’lerin kaynağını tespit etmekle kalmadı, gelecekte daha fazla fungal RiPP keşfi için bir yol haritası da sundu.
Lösemiyle mücadelede güçlü etki gösterdi
Dört farklı RiPP’i saflaştıran araştırmacılar, bu moleküllerin birbirine kenetlenmiş halkalardan oluşan benzersiz bir yapıya sahip olduğunu gördü. Daha önce tanımlanmamış bu moleküllere, bulundukları mantarın adı verildi: asperjimisinler.
Hiçbir modifikasyon yapılmadan bile, insan kanser hücreleriyle karıştırıldığında asperjimisinler tıbbi potansiyel gösterdi; dört varyanttan ikisi, lösemi hücrelerine karşı güçlü etkiye sahipti.
Araştırmacıların bir varyanta eklediği lipid (yağ molekülü), arı sütünde de bulunan bir bileşendi. Bu değişiklik, asperjimisini, on yıllardır lösemi tedavisinde kullanılan FDA onaylı iki ilaç olan sitarabin ve daunorubisin kadar etkili hale getirdi.
Lipidlerin asperjimisinlerin etkinliğini nasıl artırdığını anlamak için araştırmacılar, lösemi hücrelerindeki genleri tek tek açıp kapattı. SLC46A3 adlı bir genin, asperjimisinlerin hücreye yeterli miktarda girmesinde kritik rol oynadığı anlaşıldı.
Bu gen, lizozomlardan (hücreye giren yabancı maddeleri toplayan kesecikler) malzemelerin çıkışını sağlıyor. Bir bakıma, “geçit” görevi üstleniyor.
Deneylerde asperjimisinlerin muhtemelen hücre bölünmesi sürecini bozduğu keşfedildi.
Bununla birlikte, bileşiklerin meme, karaciğer veya akciğer kanseri hücreleri üzerinde ve çeşitli bakteri, mantarlarda neredeyse hiç etkisi yoktu. Bu da asperjimisinlerin etkisinin belirli hücre tiplerine özgü olduğunu gösteriyor.
Kaynak: Nature Chemical Biology
