Fare deneylerinde, dişil hormonu östradiol, kronik ağrı sırasında fentanil kullanımına yönelimi azaltıyor.
Opioidler, morfin gibi afyondan türetilen veya sentetik olarak üretilen, güçlü ağrı kesici etkiye sahip ancak yüksek bağımlılık riski taşıyan maddelere deniliyor. Genellikle tıbbi ağrı tedavisinde kullanılırken, yasa dışı formları (eroin ve bazı fentanil türleri) ölümcül sonuçlara yol açabiliyor. Beyindeki ödül sistemiyle ilişkili nörobiyolojik değişikliklere yol açarak bağımlılık yapıyor.
Aşırı doz sentetik opioid kaynaklı ölüm sayısı özellikle ABD’de her geçen yıl artıyor. 2022 verilerine göre bu oran, her 100 bin kişide 22.7.
Washington Üniversitesinden nörobilimci Jose Morón-Concepcion liderliğindeki bir araştırma ekibi, uzun süreli opioid kullanımının bağımlılık riskiyle ilişkisini incelemeye başladı. Çalışma kapsamında, fentanil kullanımında cinsiyetlerin rolü incelendi.
Klinik çalışmalarda erkek ve kadınlar arasında opioid kullanımı ve aşırı doz oranlarında farklılıklar saptandı. Ancak klinik popülasyonlarda ağrının mı yoksa opioid kullanımının mı önce geldiğini tespit etmek zor. Bu yüzden araştırmacılar, hayvan modellerine yöneldi.
Araştırmacılar, farelerde ağrı oluşturmak için iltihap uyarıcı enjekte etti ve hayvanların kendi kendine fentanil uygulayabileceği cihazlar ayarladı. Erkek ve dişi farelerde iltihaplanma ve ağrı hissi benzer olmasına rağmen, erkek fareler dişilere göre daha sık fentanil kullandı.
Ekip, dişilerin ikincil cinsiyet özellikleri geliştirmesinde rol oynayan östradiol hormonunun, kronik ağrı durumunda opioid kullanımını etkilediğini keşfetti. Ağrı, ödül merkezlerindeki dopamin nöronlarının işlevini değiştirerek opioid kullanımını artırıyor ancak östradiol dişi farelerde koruyucu bir rol oynuyor.
Dopamin ve cinsiyet farklılıkları
Çalışmanın ortak yazarı Jessica Higginbotham, bu durumun, beyindeki ödül sistemiyle bağlantılı olduğunu belirterek, “Genellikle opioid kötüye kullanımının daha fazla ağrıdan kaynaklanabileceği düşünülüyor. Ama ağrı opioid arayışını tetiklese de, erkek farelerin daha fazla opioid kullanımı daha yoğun ağrı algısından kaynaklanmıyor gibi görünüyor. Ağrı durumu, (beyindeki) ödül yolu işlevinde değişikliklere neden oluyor ve bu devrelerin işlevi davranış değişikliğini gerçekten yönlendiriyor.” bulguları aktardı.
Ekip, ödül sistemiyle ilişkili ventral tegmental area (VTA) nöronlarındaki dopamin aktivitesini inceledi. Bu arada, “mutluluk hormonu” olarak bilinen dopamin, beynin ödül sisteminde rol oynar ve hafıza, hareket, motivasyon, ruh hali, dikkat gibi hareketleri kontrol etmede işe yarayan, nöronların saldığı bir nörotransmiter.
Daha önce, ağrının VTA’daki dopamin üreten nöronların aktivitesini azalttığı ve ödüllere yönelik motivasyonu düşürdüğü gösterilmişti. Opioidler bu nöronlarda dopamin salınımını teşvik ettiğinden, yeni çalışmada, ağrının nöron fonksiyonunu cinsiyete özgü bir şekilde değiştirip değiştirmediğine bakıldı.
VTA’daki dopamin nöronlarının aktivitesini gerçek zamanlı izlemek için bir sensör kullanıldı. Dişi fareler iltihap uyarıcı enjeksiyonundan sonra normal dopamin aktivitesini korurken, erkek farelerde bu aktivite başlangıçta azaldı ve üç hafta sonra normale döndü.
Ağrılı erkek farelerde fentanil uygulaması dopamin tepkilerini başlangıçta azalttı ancak üç haftalık çalışma süresi boyunca bu yanıtlar arttı ve diğer gruplarda gözlemlenen aktiviteyi aştı. Dişilerde ise dopamin yanıtları, kronik ağrı olsun ya da olmasın tutarlı kaldı.
Hormonlar mı etkiliyor?
Cinsiyet hormonlarının rolünü araştırmak için dişi farelerin yumurtalıkları alındı. Bu fareler, kronik ağrı olmasa bile erkek farelerdeki gibi daha fazla fentanil kullandı.
Gonadal hormonların kaybı, yumurtalıkları alınmış farelerde fentanil kaynaklı dopamin nöron aktivitesini artırarak erkek farelerin aktivitesine benzer hale getirdi. Bu, dişi cinsiyet hormonlarının, ağrı sonrası nöral düzenlemede koruyucu bir etkisi olduğunu gösteriyor.
Araştırmacılar, fentanile erişimi olan üçüncü haftada yumurtalıkları alınmış farelere ve erkek farelere östradiol verdi. Östradiol, erkek farelerde fentanile yanıt olarak dopamin aktivitesini ve fentanil alımını azalttı ancak yumurtalıkları alınmış dişi farelerde etkisiz kaldı.
Baş yazar Morón-Concepcion, “Bulgular, ağrının VTA’daki dopamin nöronlarını fentanil kullanımına daha duyarlı hale getirdiğini ancak östradiolün sağlam dişi farelerde bu etkiye karşı koruma sağladığını gösteriyor.” dedi.
7 Mayıs’ta Neuron dergisinde yayımlanan çalışmaya göre, bulgular, madde bağımlılığı için daha iyi değerlendirme ve tedavi yöntemlerine kapı aralayabilir.
Kaynak: Neuron
