USC Stem Cell’deki (Güney Kaliforniya Üniversitesi Kök Hücre Merkezi) bilim insanları, kanser immünoterapisini ve diğer tedavileri ilerletmeye yardımcı olabilecek, yenilenebilir ve çoğaltılabilir bir bağışıklık hücresi öncülü kaynağı oluşturmak için yeni bir yöntem geliştirdi. Cell dergisinde yayınlanan çalışma; makrofajları ve diğer çeşitli bağışıklık hücrelerini üreten bir projenitör hücre türü olan granülosit-monosit projenitörlerine (GMP’ler) odaklanıyor. Makrofajlar, vücudu enfeksiyonlara karşı savunmada kilit bir rol oynuyor ve kanser tedavisinde daha fazla kullanılmaya başlanıyor.
Araştırmacılar, GMP’lerin laboratuvar ortamında kapsamlı bir şekilde çoğaltılabileceğini ve kanser hücrelerini tanıyacak şekilde genetik olarak değiştirilirken aynı zamanda daha geniş bağışıklık yanıtlarını da artırabileceğini gösterdi.
Çalışmanın en önemli bulgularından biri, geleneksel olarak kök hücrelerle ilişkilendirilen bir özellik olan kendini yenileme (self-renewal) ile ilgili. Kendini yenileme, hücrelerin kimliklerini korurken tekrar tekrar bölünmelerine olanak tanıyor. Bilim insanları genellikle projenitör hücrelerin bu uzun vadeli yeteneğe sahip olduğunu düşünmüyordu.
Makalenin ilk yazarı USC Keck Tıp Fakültesi Kök Hücre Biyolojisi ve Rejeneratif Tıp Profesörü Dr. Qi-LongYing, “Yaygın görüş, kan sistemindeki uzun vadeli kendini yenilemenin öncelikle her türlü kan veya bağışıklık hücresini üretebilen hematopoietik kök hücrelerin bir özelliği olduğu yönündeydi. Doğru koşullar altında GMP’lerin de kimliklerini ve işlevsel bağışıklık hücreleri üretme yeteneklerini koruyarak kapsamlı bir şekilde bölündüğünü ve kendilerini yenileyebildiğini bulduk. Bu bize kanser, bulaşıcı hastalıklar ve potansiyel olarak diğer birçok durum için hücre tedavileri tasarlamak adına ölçeklenebilir bir başlangıç noktası sağlıyor.” dedi.
Makrofaj öncülleri neden önemli?
Makrofajlar, tümörlere doğal olarak girebildikleri, kanser hücrelerini tüketebildikleri ve bağışıklık yanıtlarını düzenlemeye yardımcı oldukları için kanser immünoterapisi için cazip adaylar. T-hücresi tedavileri kan kanserlerine karşı büyük başarılar elde etmiş olsa da makrofaj tabanlı tedaviler katı (solid) tümörlere karşı özel avantajlar sunabilir. Ancak olgun makrofajların terapötik ürünler olarak bazı dezavantajları var. Vücut dışında büyük miktarda yetiştirilmeleri zor, genetik olarak mühendislik uygulanmaları güç. Ayrıca dondurma ile depolama sırasında zarar görebilirler. Üstelik, vücuda geniş bir şekilde yayılmak yerine akciğerler ve karaciğer gibi organlarda birikme eğilimindedirler.
Bu engelleri aşmak için, makalenin birinci yazarı Dr. Shi Yue ve Ying Laboratuvarı’ndaki meslektaşları, makrofajları üreten gelişimsel yolakta daha erken bir aşamada yer alan GMP’lere odaklandı. Ekip, dikkatle formüle edilmiş bir kimyasal karışım kullanarak GMP’lerin diğer bağışıklık hücresi türlerine dönüşmesini (olgunlaşmasını) engelledi ve laboratuvarda uzun süreler boyunca korunmalarını ve çoğaltılmalarını sağlamayı başardı.
Hücreler, uzun süreli büyümeden sonra bile moleküler ve hücresel özelliklerini korudu ve işlevsel makrofajlar ile diğer bağışıklık hücrelerini üretmeye devam etti.
Kanserle savaşmak için GMP’leri tasarladılar
GMP’ler, laboratuvarda uzun vadeli büyüme yeteneklerinin ötesinde, immünoterapi olarak kullanılmak üzere genetik olarak da tasarlanabilirler. Çalışmada araştırmacılar, GMP’leri bir kimerik antijen reseptörü (CAR) ile donatarak hücrelerin kanser hücreleri üzerinde bulunan spesifik bir belirteci tanımasını sağladı. Ekip ayrıca, tümörle savaşan T-hücrelerini uyarmaya ve vücudun doğal savunmasını güçlendirmeye yardımcı olan, yakındaki bağışıklık hücrelerini aktive etmek için tasarlanmış ikinci bir sinyal daha ekledi.
En önemlisi, bu ek sinyal, donör (verici) ve alıcı hücreler immünolojik olarak uyuşmadığında bile etkili olmaya devam ediyor. Bu durum, her birey için özel bir tedavi üretmek yerine, donör hücrelerinden önceden üretilen ve birçok hastada kullanılabilen, “raftan hemen alınmaya hazır” (off-the-shelf) tedaviler oluşturma olasılığını artırıyor.
Araştırmacılar hem fare hem de insan GMP’lerini çoğaltıp tasarladıktan sonra bunları farelerde test etti. Hücreler kemik iliğine ve diğer kan yapıcı dokulara başarıyla yerleşti ve burada sürekli olarak mühendislik ürünü makrofajlar ve ek bağışıklık hücreleri üretti.
GMP’ler, kemik iliğinden bu hücrelerin sürekli tedarikini sağladığı için, son klinik çalışmalarda değerlendirilenler de dahil olmak üzere, olgun makrofaj tedavilerini sınırlayan hızlı hücre kaybı probleminden kaçınmış oldular.
Kan kanseri ve katı tümörleri olan farelerde, CAR ile tasarlanmış GMP’ler hastalığın ilerlemesini yavaşlattı. Hem CAR hem de ek bağışıklık aktifleştirici sinyal taşıyan GMP’ler ise daha da güçlü faydalar sağladı.
Kanser haricinde de kullanılma potansiyeli taşıyor
Platformun onkolojinin ötesine geçen uygulamaları da olabilir.
Araştırmacılar bu yaklaşımı, kalıtsal bir bağışıklık bozukluğu olan kronik granülomatöz hastalığı olan farelerde test ettiler. GMP tedavisi, hayvanların bakteriyel enfeksiyonlarla savaşma yeteneğini geri kazandırdı ve bu teknolojinin bağışıklık yetmezlikleri için de potansiyelini gösterdi.
Kaynak: Cell, USC Stem Cell
Görsel: Shi Yue/Ying Lab