ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), nadir genetik hastalıklara sahip kişilere özel geliştirilmiş gen tedavilerinin onay sürecini hızlandıran bir adım attı. FDA, düzenlemeye ilişkin detayları ilk olarak Şubat ayında açıklamıştı. Aradan aylar geçmesine rağmen söz konusu tedaviye kimlerin erişebileceği ve hastaların nasıl izleneceği konusunda soru işaretleri devam ediyor.
Live Science, haberinde, New York Üniversitesinden tıp etiği uzmanı Arthur Caplan’ın görüşlerine yer verdi. Caplan, yeni tedavilere erişim baskısının FDA’yı daha zayıf kanıtları kabul ederek, hem denekler hem de onay sonrası başarısızlık riski açısından daha fazla risk almaya yönelteceğini ileri sürdü.
FDA onayı almadan önce çoğu tedavi yöntemi, bir ilacın güvenli ve etkili olduğunu göstermek amacıyla yüzlerce hatta binlerce katılımcının yer aldığı klinik deneylerden geçmek zorunda. Kurum, örneğin ağır hastalıklarda veya başka tedavi seçeneği bulunmadığında, küçük ölçekli çalışmalarda fayda gösteren tedavilere hızlandırılmış onay verebiliyor.
“Plausible mechanism pathway” (olası mekanizma yolu) adı verilen yeni düzenleme ise, insanlarda hiç test edilmemiş ancak teorik olarak işe yarama ihtimali yüksek görülen tedavilere kullanım izni verilmesini mümkün kılıyor. Bu düzenlemeyle, özellikle tek bir DNA harfi hatasını düzelten gen tedavileri gibi belirli tedaviler uygulanabilecek. Çünkü bu tür hastalıklarda geniş çaplı klinik deneyler yürütmek çoğu zaman imkansız. Örneğin kistik fibrozis hastalığı ABD’de yaklaşık 40 bin kişiyi etkiliyor ancak hastalığa yüzlerce farklı mutasyon neden olabildiği için tek bir gen tedavisi formülasyonu tüm hastalara uygulanamıyor.
Yeni düzenlemeyle, gen düzenleme aracının daha önceki insan deneylerinde güvenli olduğu gösterilmişse, geliştiricilerin yalnızca mutasyona özgü bölümü değiştirmesine izin verilecek. Örneğin DNA “makasının” hangi bölgeyi düzelteceğini belirleyen rehber (guide) RNA yeniden düzenlenebilecek. Böylece baz düzenleyici (base editor) gibi aynı gen düzenleme sistemi, her kistik fibrozis hastasının spesifik mutasyonuna göre uyarlanabilecek.
Öte yandan yeni düzenlemeyle gelen yaklaşım, bir gıda bileşeninin güvenliği bir kez kanıtlandıktan sonra farklı ürünlerde tekrar kullanılmasına benzetildi.
St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nden genom düzenleme uzmanı Senthil Bhoopalan, “Aynı taşıma mekanizmasını kullanıyorsanız güvenlik verileri genellenebilir. Aslında yalnızca rehberi değiştiriyorsunuz.” dedi. Bhoopalan’a göre, vücutta yapılan değişiklik yalnızca hatalı bir mutasyonu sağlıklı bireylerde bulunan versiyonuyla değiştirmek ise ciddi yan etkiler beklenmez.
Caplan ise bu kullanım biçiminin ilk bakışta yüksek riskli görünmediğini kabul ediyor. Ancak baz düzenleyicilerin güvenliği şimdiye kadar en fazla 15 kişinin yer aldığı küçük deneylerde test edildi. Caplan’a göre, bu kadar küçük örneklem gruplarında bir gen tedavisinin gerçekten olumlu sağlık sonuçları doğurduğunu göstermek oldukça zor. Ayrıca, yüzlerce ya da binlerce kişiyi kapsayan daha büyük deneyler yapılmadan baz düzenleyicilerin nadir yan etkilere yol açıp açmadığını anlamanın mümkün olmadığını ileri sürüyor.
Buna örnek olarak ise, hemofili tedavisine yönelik deneyler gösterildi. Hemofili, kanın pıhtılaşması için gereken Faktör VIII veya IX proteinlerinin eksikliği nedeniyle meydana gelen, kanın normal pıhtılaşamadığı kalıtsal ve nadir bir kanama hastalığı. Bu hastalığın tedavisinde karaciğeri hedefleyen gen tedavilerini taşımak için kullanılan bazı virüsler, en az 65 küçük ölçekli çalışmada incelendi. Çalışmaların çoğu umut verici sonuçlar gösterse de, 134 katılımcının yer aldığı daha büyük bir deneyde karaciğer enzimlerinde yükselme, iltihaplanma ve alerjik reaksiyonlar gibi nadir yan etkiler ortaya çıktı.
Caplan, FDA onayından sonra gen tedavilerinin çok ciddi takip edilmesi gerektiğini savunuyor. Asıl sorunların burada ortaya çıkabileceğini düşünen Caplan, ilaçların onay sonrası izlenmesinin, şirketlerin verdikleri sözlere rağmen “hiçbir zaman yeterince ciddi şekilde yapılmadığını” düşünüyor. Onay sonrası süreçte neyin izleneceğini ve hangi yükümlülüklerin yerine getirilmesi gerektiğinin belirlenmesini istiyor.
St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi’nde genetik nörogelişimsel hastalıklar üzerine çalışan nörolog J. Paul Taylor ise, yeni düzenlemenin, onay sonrası denetimin geçmişe kıyasla daha düşük seviyede olacağı anlamına gelmediğini vurguluyor.
Tedaviler kimleri kapsayacak?
FDA, geçen kasım ayında The New England Journal of Medicine dergisinde yayınlanan bir makalede, hangi hastalıkların yeni düzenlemeye tabi tutulacağını açıkladı. Taylor’a göre demans gibi nedeni tam olarak anlaşılamamış hastalıklar kapsam dışında kalacak.
Tek bir gendeki mutasyonlardan kaynaklanan monogenik hastalıklar için uygun görünen yeni düzenleme, birden fazla mutasyonun rol oynadığı poligenik hastalıkların tedavisinde uygulanmayabilir. Sebebi de poligenik hastalıklarda aynı anda çok sayıda genetik bozukluğu düzeltmek gerekiyor.
Bununla birlikte, araştırmacılara göre gen tedavileri, yalnızca hatalı mutasyonu düzeltmek için değil, aynı zamanda yedek bir geni “aktif hale getirmek” amacıyla da kullanılabilir. Örneğin, tedavi edilmediğinde çocuklarda ölümcül olabilen spinal musküler atrofi hastalığı.
Yine de bazı monogenik hastalıklar bile bu kriterleri karşılamayabilir; çocuklarda görülen yaygın ve ölümcül beyin tümörü diffüz intrinsik pontin gliom (DIPG) gibi. Bu hastalık konusunda Taylor, uzmanların yalnızca ilk önce mutasyonu düzeltmesinin tümörü küçültmeye yetip yetmeyeceği konusunda fikir ayrılığı yaşadığını belirtti. Çünkü tümör geliştikçe ortaya çıkan başka mutasyonlar da kanseri sürdürülebilir.
FDA’nın bir diğer şartı da hastanın dokularının gerçekten düzenlendiğinin doğrulanması. Ancak Bhoopalan’a göre özellikle karaciğer gibi kritik organlarda bunu ölçmek zor olabilir. Çünkü düzenlemenin ne kadar başarılı olduğunu anlamak için organ dokusundan örnek almak gerekiyor.
Fareler üzerinde yapılan çalışmalar, bazı gen tedavilerinin zamanla etkisini kaybedebildiğini gösteriyor. Bu da bazı tedavilerin “tek seferlik kalıcı çözüm” olmayabileceğini düşündürüyor. Dolayısıyla doktorların hastalardan tekrar tekrar doku örnekleri alması gerekebilir. Ancak bunun cerrahi müdahale gerektiren organlarda uygulanması oldukça zor.
Ayrıca, bazı organlara gen tedavisini ulaştırmak da teknik açıdan zorlukları beraberinde getiriyor. Bhoopalan’a göre kan, kemik iliği, karaciğer ve akciğerler daha kolay hedeflenebilir bölgeler. Buna karşılık kalp dokusu, sıkı hücre katmanları nedeniyle gen taşıyıcılarının dokuya ulaşmasını zorlaştırıyor.
Uzmanlar, hangi hastalıkların bu hızlandırılmış onay sisteminden yararlanabileceği ve tedavi sonrası hastaların sağlığının nasıl izleneceği konusunda daha fazla tartışmaya ihtiyaç olduğunu vurguluyor. Yine de yeni düzenlemenin nadir hastalıklara sahip insanlar için önemli bir umut olabileceği düşünülüyor.
Kaynak: 2N News, Live Science, FDA